灯盏乙素衍生物合成研究开题报告

1. 研究目的与意义

灯盏细辛是从民间有效方剂中发掘出来的，对治疗脑血管病中风及其后遗症偏瘫有良好疗效的中药材。经现代药理和临床验证表明，灯盏花具有抗血栓、抗缺血，脑缺血再灌注神经损伤保护作用，防止急性心肌梗死再灌注损伤，保护微血管内皮细胞，改善血液流变学及高眼压的影响，抗肝纤维化和保护肝细胞，抗颊囊癌作用等广泛的药理作用，国内外对灯盏花同属植物化学成分进行了一些研究，云南药物研究所等单位对灯盏花进行了化学和药理研究，认为灯盏乙素(野黄芩苷)是其中的主要有效成分，并把以灯盏乙素为主。

但是现代临床研究发现，灯盏花素临床应用过程中生物利用度比较低，突出表现是溶解性差。灯盏花素在水中的溶解度仅为0.16mgmL-1，脂溶性也很差，pH4.2的PBS中logP为-2.56，其理化性质限制了其临床应用。目前国外提高溶解度的首选方法是对化合物进行结构修饰，而制剂技术是最后的选择。因此有研究人员尝试对灯盏乙素进行化学结构修饰引入助溶性基团，以此来改善其理化性质。本课题主要方向是：通过有机合成的方法，对灯盏乙素的结构中引入不同的脂溶性和水溶性基团，借以此在对其活性影响不大甚至有增强的情况下改善灯盏乙素的脂溶性以方便药物在胃肠道吸收，增加水溶性以方便临床用药。并对经过合成得到的产物进行活性筛选，希望得到生物活性更好的单体。

2. 文献综述

灯盏细辛是从民间有效方剂中发掘出来的，对治疗脑血管病中风及其后遗症偏瘫有良好疗效的中药材。灯盏细辛又名灯盏花，系菊科飞蓬属植物短葶飞蓬erigeron breviscapus (vant.) hand.-mazz.的干燥全草，具有散寒解表、祛风除湿、活络止痛的功效。灯盏花首见于明代医学家蓝止庵所著《滇南本草》中，该书第2卷第300页谓：灯盏花，一名灯盏菊，细辛草。味苦、辛，性温，能治左瘫右痪，风湿疼痛，水煎，点酒服等[1] 。《云南中草药》称该品温[2]，《云南中草药选》则云灯盏花辛，微温，功能主治为散寒、解表、活血舒筋、止痛消积，可治感冒头痛鼻塞、风湿痹痛、瘫痪、小儿疳疾、跌打损伤等。云南省邱北县苗族医生罗氏使用灯盏花治疗中风偏瘫，为祖传秘方，20世纪70年代中草药群众运动中，罗氏献出了该秘方。《云南省药品标准》1974、1996年版[3]，《中国药典》1977年版一部曾予以收载[4]，2005版又重新收载[5]。

经现代药理和临床验证表明，灯盏花素具有增加脑血流量、降低脑血管阻力、改善脑循环、缓解微动脉痉挛、提高血脑屏障通透性、脑缺血再灌注神经损伤保护，拮抗心肌缺血再灌注损伤等作用。文献报道它可以延缓衰老[6]，并能明显改善由东莨菪碱、乙醇等所致的记忆再现障碍，明显加强学习能力，作用相近或稍强于脑复素[7]；同时它可以增加心肌血流量、提高抗体巨噬细胞吞噬免疫功能等作用，以及对抗由二磷酸腺苷引起的血小板凝聚[8]。灯盏花素能扩张正常微动脉，也能显著改善由去甲肾上腺素所致的微动脉收缩，这可能是其有效对抗和治疗缺血性心脑血管病的重要机理之一[9]。另外灯盏花素能明显降低血粘度、降低纤维蛋白及血小板凝聚率，提高肾血流量，增加尿量；减少尿蛋白排出，从而缓解高粘血症对肾组织的损伤，改善肾功能[10]。灯盏花素还可以保护微血管内皮细胞，改善血液流变学及高眼压的影响，抗肝纤维化和保护肝细胞，抗颊囊癌作用等广泛的药理作用。

国外对灯盏花同属植物化学成分进行了一些研究，但尚未涉及活性成分的研究和药理及临床的研究。在国内，云南药物研究所等单位对灯盏花进行了化学和药理研究[11]，认为灯盏乙素(野黄芩苷)是其中的主要有效成分，并把以灯盏乙素为主，含少量灯盏甲素(芹菜素苷)的混合物称为灯盏花素(breviscapin)（图一）。

3. 设计方案和技术路线

我们准备对灯盏乙素中的较为活泼的葡萄糖醛酸的-cooh和4-oh进行改造，通过引入不同的水溶性和脂溶性基团，来改变灯盏乙素的溶解性。

首先，i-1在碱性条件下得到i-2，i-2与rcl在催化下生成葡萄糖醛酸-cooh的酯化物i-3。i-3在碱性条件下，与硼砂形成络合物i-4，以保护邻二酚羟基，i-4与ri形成4-oh被取代的化合物i-5，i-5经酸水洗，脱保护得到i-8。另外，i-3经硼砂保护邻二酚羟基，得到i-6，i-6经过烷烃华，酸水洗后得到化合物i-9。

4. 工作计划

2022年2月份 调研文献资料，研究课题研究背景。

2022年3月份 合成系列烷基化产物。

2022年4月份 合成系列酯化产物。

5. 难点与创新点

对灯盏乙素的４-OH的修饰，以改变灯盏乙素的理化性质的方法尚未见文献报道。我们首次以硼砂的方式保护灯盏乙素的邻二酚羟基，以此达到对4-OH的选择性修饰，亦是首次对灯盏乙素的4-OH进行修饰。

另外，上文综述中提到灯盏乙素的6-OH在体内易代谢为甲基化产物，6-OH的甲基化对灯盏乙素的体内活性有较大的影响。我们通过对灯盏乙素邻二酚羟基的保护，选择性的保留了6-OH，为以后研究6-OH的体内代谢提供帮助。