新药PPDA-001盐酸盐的关键中间体 3S,4S-4-氨基甲基-3羟基哌啶-1-Boc的合成工艺研究开题报告

1. 研究目的与意义

ppda-001(icec-0942/ct7001)是一种具有选择性的、口服有效的小分子细胞周期蛋白依赖性激酶7（cdk7）抑制剂，ic50为41 nmol/l，比cdk2选择性高15倍（ic50 = 578 nmol/l）; 对cdk1，cdk2，cdk5和cdk9的选择性分别为45倍，15倍，230倍和30倍; 表现出对多种癌症类型的敏感性，gi50值介于0.2-0.3μmp;/l之间。

ppda-001在乳腺癌和结肠直肠癌的异种移植中显示出显着的抗肿瘤作用，此外该药物与他莫昔芬的联合治疗也表现出对er-阳性肿瘤异种移植物的完全生长阻滞。

研究结果表明，cdk7抑制提供了一种新方法，特别是对于er阳性乳腺癌，并将icec0942鉴定为具有作为单一药剂或与乳腺癌激素疗法组合的潜在用途的原型药物。

2. 文献综述

细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)可与相应的周期蛋白(cyclin)形成蛋白激酶复合物, 直接或间接调节细胞完成细胞周期g1-s-g2-m各期的转换，其中仅cdk(1、2、3、4、6)直接介入细胞周期。

cdk7是cdks家族的重要一员, 又称为cdk活化激酶(cdks activating kinase, cak)。

cdk7复合物经磷酸化激活后生成有活性的cak, 可进一步使 cdk(1、2、3、4、6)活性区域的苏氨酸残基被磷酸化, 从而激活它们的活性, 主导细胞周期的启动、进行和结束[1-2]。

3. 设计方案和技术路线

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4. 工作计划

3月（第一阶段）：研究化合物1还原时的手性选择，筛选出能够产生高EE值化合物2的催化剂。

用四氢呋喃和氢化锂铝回流抽滤，将化合物2中的甲酸乙酯基替换为羟基合成化合物3；化合物3中加入甲醇，以Boc酸酐催化，氢气置换加热抽滤过柱，将乙基苯基替换为羧酸叔丁酯基，合成化合物44月（第二阶段）：化合4中加入甲苯磺酰氯和吡啶加热，用二氯甲烷稀释调Ph后分层萃取干燥过柱，将3-羟基替换为苯磺酸甲酯，回收原料后重反应得化合物5；化合物5干燥升温，降温后加水和甲基叔丁基醚多次萃取，合并油层水洗，干燥负压浓缩，将苯磺酸甲酯替换为叠氮基，得到化合物65月（第三阶段）：化合物6加入甲醇，氢气置换并室温保留，将叠氮基转化成氨基，得到化合物7，即PPDA-001合成路线Ⅰ的重要中间体。

5. 难点与创新点

第二步反应（化合物2-化合物3）中，常规反应试剂为硼氢化钠和甲醇，此次实验路线中改用氢化锂铝和四氢呋喃，可以大大提升反应速率，增加产率，提高实验安全性。

常规合成方法取得的产物PPDA-001的纯度一般在90-95%之间，使用该工艺可以将纯度提升至98%左右。