结直肠癌预后相关生物标志物的鉴定与功能分析开题报告

1. 研究目的与意义

癌症是由上皮组织衍生出来的一种最常见的恶性肿瘤。癌症作为全球范围内最主要的公共卫生问题之一，其发病率与死亡率近年来大幅度上升，同时，由于癌症细胞具有细胞分化、增殖异常、失去生长抑制、浸润性和转移性等生物特性，是一个多因素、多步骤的复杂发生过程，因此很难发现特异性强的早期诊断策略，尤其对深部肿瘤的早期诊断更为困难。

世界卫生组织国际癌症研究机构（iarc）数据显示，到2020年，全球将有两千万新发癌症病例，死亡人数也将增值一千万人。2021年国际癌症研究机构团队发表了最新的全球癌症统计，数据表明肺癌是全球癌症致死的首位原因，占癌症致死总数的18%，紧随其后的为结直肠癌（9.4%）。同时，由于我国庞大的人口基数，发病率和死亡率也很高（发病占比23.7%；死亡占比30.7%）。根据国家癌症中心2022最新发布，2020年中国癌症新发病例数前十的癌症分别是：肺癌82万，结直肠癌56万，胃癌48万，乳腺癌42万，肝癌41万，食管癌32万，甲状腺癌22万，胰腺癌12万，前列腺癌12万，宫颈癌11万，这十种癌症占新发癌症数的78%。其中，大肠癌报告分析显示，我国整体癌症粗发病率呈逐年增加趋势，其中城市的肿瘤发病率明显高于农村地区。男性发病率最高的癌症为肺癌，女性发病率最高的癌症则是乳腺癌。

值得一提的是，我国2020年所有癌症确诊病例中，包括大肠癌、胃癌、肝癌、食道癌在内的消化系统癌症占比38.8%。。死亡率位居第三，且发病人数最多。

2. 研究内容和预期目标

结直肠癌也叫大肠癌（colorectal cancer，crc），是世界范围内最为常见的消化系统恶性肿瘤，起源于直肠和乙状结肠交接处，因其具有高发病率、高死亡率等特点，现已逐渐成为我国三大消化系统肿瘤之一，危害着我国居民的生命安全。根据中国国家癌症中心统计，中国结直肠癌的发病率和死亡率每年都在增加，预防和控制crc的形势十分严峻。国务院颁布《2019年政府工作报告》明确提出，要以解决民生痛点为重点，实施肿瘤防治行动、推进预防筛查、早诊早治、科研攻关，体现了国家对肿瘤的迫切关注。随着国家政策的推进，以大肠癌为代表的癌症早期筛查市场将成为下一个发展风口。针对crc的早期筛查，各国都制定了一套较为规范的筛查指南，不同的早期筛查方法及筛查方式，各有其优缺点，其中fit作为一种简便、快速、经济、有效的早期筛查技术而被广泛推荐用于大规模人群的初筛，基于fit筛查再结合风险评估问卷调查，对人群进行crc风险分层对阳性和高危人群进行结肠镜检查，开展相应的临床干预及预防，提高早期crc的检出率和患者的生存率。

早期结直肠癌症状多为非特异性，不易被发现，导致患者不能即使获得最佳治疗时机，影响预后。当前，临床治疗结直肠癌的基本策略主要是在改善患者总体生存期(overallsurvival，os)、无进展生存时间(pfs)和预后的同时，尽可能将肿瘤细胞的数量降到最低。治疗以手术治疗为主，包括内镜下切除、外科手术切除等。此外，新辅助化疗、放疗、靶向治疗等综合性治疗方案也成为临床治疗的关键组成部分。然而，仍然有一部分病人的治疗效果不理想，甚至出现了复发率高、转移率高以及抗耐药性高等问题，并且目前对结直肠癌形成和发展的分子机制尚不明确，严重妨碍了该疾病的有效治。因此，积极探索识别治疗结直肠癌的潜在靶点和预后生物标志物有重要的意义，是临床学者目前重点研究和关注的问题。

预后是指根据临床经验来预测病情的发展情况。想要了解某种疾病，除了先了解其临床表现、病因病理等方面之外，对疾病的近期和远期疗效、转归恢复或进展程度的评估也不容忽视。预后与患者的治疗时机、疾病的严重程度、医疗水平、医生个人能力等诸多因素有关，即使接受了相同的的治疗，预后也会有很大的差异。根据疾病发生后是否接受治疗，可以将预后划分为自然预后和干预预后。对患者的预后进行研究可以了解病情发展过程的规律，发现及早破译预后信息的方法，创设和运用有效的治疗手段。干预不良的自然预后，改善不良的干预预后，来提高治疗水平，提高患者的生活质量。

3. 研究的方法与步骤

1.数据收集和差异表达基因的筛选

首先从ncbi网站进入geodatasets（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/）中下载gse110224、gse89076、gse113513的基因表达谱和临床信息数据， 观察样本是否经过了rma标准化和取log对数。其中，gse110224含有34位患者的样本数据，gse89076和gse113513则分别含有80位和28位患者的样本信息。都经过了rma标准化，其中，gse89076和gse113513需要取log2对数。

观察样本数量之间是否存在较大的量级差，若无量级差则该数据经过了标准化处理，后面可利用sangerbox中的geo便捷转换器导出该数据分别对应的基因表达信息和样本信息。用标准化代码经rstudio分析。经geo便捷转换器导出样本信息和数据矩阵，将gse110224、gse89076和gse113513这三组数据按正常样本“t”和肿瘤样本“n”进行分类，注意“t”“n”顺序，用于下面的分析。

4. 参考文献

1. xi y, xu p. global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040[j]. translational oncology, 2021, 14(10): 101174.

2. sawicki t, ruszkowska m, danielewicz a, et al. a review of colorectal cancer in terms of epidemiology, risk factors, development, symptoms and diagnosis[j]. cancers, 2021, 13(9): 2025.

5. 计划与进度安排

1、第17周（22-23-1学期）-第3周（2024年12月19日--2024年3月12日）：根据和导师讨论确定的论文题目，大量阅读文献，其中选择10篇以上参考文献（外文1-2篇或以上）进行深入阅读，参照任务书写出开题报告。选择一篇外文（5000字以上，文献内容要结合本研究内容）进行全文翻译；
2、第4周（2024年3月13日--2024年3月19日）：在充分调研文献的基础上，制定实验具体实施计划，进行试验研究的前期准备工作；
3、第5周-第10周（2024年3月20日--2024年4月30日）：根据任务内容实施试验，包括结直肠癌癌症和癌旁组织差异表达基因的鉴定；差异表达基因的功能富集分析；差异表达基因表达模式的验证分析；利用蛋白质相互作用网络鉴定关键的枢纽基因，并预测其预后能力；预后生物标志物与免疫浸润的相关性分析等；
4、第11-14周（2024年5月1日--2024年5月28日）：论文的撰写以及答辩阶段。在完成论文全部试验后，对试验数据进行分析，归纳整理以及分析讨论，撰写论文（字数15000字以上）。毕业论文撰写格式和打印要求按照学院统一标准，最后进行毕业论文答辩。